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全反（fǎn）式維甲酸對於難治性ITP的免（miǎn）疫調節治療

2020-04-02 11:11:00

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       特發性血小板減少性紫癜（ITP）可分為急性型（xíng）特發性（xìng）血小板減少（shǎo）性紫癜（aITP）和慢性型特發性血小板減少性紫癜（cITP），約1/3成人cITP患者可演變（biàn）為慢性難治性血小板減少性紫癜（diàn）（RITP）。患者長期對糖皮質激素、免疫抑製劑和/或脾切（qiē）除等一線治療無效（xiào）或需要較高劑量潑尼鬆才能維持安全血小板數（shù）量。目前尚（shàng）無統一的治療方案。多數學者認為ITP是一種細胞免疫和體液（yè）免疫共同參（cān）與（yǔ）的，以體液免疫為主（zhǔ）的（de）自身免疫性疾病，在RITP患者體內CD4+T細胞表達異常（cháng），但初始的致病機製仍未（wèi）知（zhī）。

       全反式維甲酸（suān）（ATRA）是一種誘導分化劑，但同時也是一種免疫調節（jiē）劑，並對（duì）NZB/WF小鼠的自身免（miǎn）疫（yì）性腎炎有（yǒu）顯著療（liáo）效，可抑製Th1細胞而直（zhí）接促進Th2細胞的分化，從而平衡Th1/Th2的比率；另一（yī）方麵，ATRA可（kě）能發揮調節促炎和抗炎免疫反應之間的平衡，促進CD4+CD25+Treg細胞的分化（huà），誘導Foxp3的表達，發揮調節體內紊亂的免疫（yì）係統（tǒng），協助（zhù）恢複正常的免疫功能。我們（men）在臨床上（shàng）觀察了ATRA對RITP調控作用及治療效果。

       方法: 納入28例患者，女15例, 男13例，年齡9-67歲，平均年齡31.6歲，病程7月（yuè）-6年（nián）,平均病程32.3個（gè）月。除1例（lì）少年患（huàn）者激素治療外，其餘（yú）患者均服（fú）用環孢素等免疫抑製劑平均約4.4個月及2例脾切無效患者。治療方（fāng）案為在原無效方案中加入ATRA（10mg tid）。正常對（duì）照者為我院體檢中心選取的體檢結論為正常的（de）健康人，男7人，女10人，平均年齡32.3歲。RITP組和正常對照組年齡性（xìng）別組（zǔ）成差（chà）異無統計學意義。

結果:

       療效:28例患者經ATRA治療後顯效8例 ，良效（xiào）7例，總有效率為53.6%，進步5例，無效8例，所有患者未出現肝腎功能損害。有效（xiào）患者血小（xiǎo）板計數升（shēng）至50x109/L以上所需時間為3.1個月。治療後有效組患（huàn）者外周血小板數（shù）量達109.1±30.1x109/L，較（jiào）治療前明顯升高（P<0.01）；無效組（zǔ）治療前後血小板計數未見明顯差異。見表1。

ATRA對RITP患者CD4+CD25highT細胞的（de）影響（xiǎng）:RITP患者外周血CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞表達水（shuǐ）平明顯低於正常對照組（P<0.01）；治療有效組ATRA治療前CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞表達（dá）有差異（P<0.05）；無效組治療後患者外（wài）周血CD4+CD25+T及CD4+CD25highT細胞表達水平較治療前無顯著差異。

ATRA對RITP患者T細胞（bāo）因子的影響: 治療前患者血清IFN-γ、IL-4與（yǔ）TGF-β1濃度（dù）與正常對照組有顯著差異（P<0.05）。經（jīng）ATRA治（zhì）療後，治療有效組IL-4與TGF-β1明顯上升，較治療前顯著增加（P<0.05）；IFN-γ則明顯低於治（zhì）療前（P<0.05）；無效組治療（liáo）前後均無（wú）差異；治療（liáo）前患者血清IL-2和IL-10濃（nóng）度較正常對照組無（wú）明顯（xiǎn）差異，經ATRA治療（liáo）前後均未見顯著差異。

討論: RITP是臨床上（shàng）較難處理的出血性疾病之一，患者有較嚴重的出血傾向應用各（gè）種強烈的免疫抑（yì）製劑（jì）治療療效（xiào）不佳，副作用大，所以開發一種（zhǒng）療效（xiào）佳且副作用小的藥物來治療RITP為（wéi）一巨大挑戰。ATRA因其調節上皮細胞（bāo）分化與生長，維持上皮組織的正常（cháng）角質化過程（chéng）而（ér）應用於皮膚（fū）科，後發（fā）現ATRA具（jù）有很強的誘（yòu）導分（fèn）化腫（zhǒng）瘤細胞作用，從而為我國為治療急性早幼粒細胞白血病（APL）提供了新方法。近年來發（fā）現，ATRA具有較強的免疫調節作用。我們首次試用ATRA治療RITP總有效率達53.6%，2例患者服用ATRA後出現中、重度頭痛，停（tíng）藥後（hòu）症（zhèng）狀緩解或（huò）好轉，而（ér）大部分服用ATRA患者出現口唇幹（gàn）裂但均（jun1）未出現肝、腎功能損害。其隨訪最長時間為15個月，病（bìng）人血（xuè）小板計數（shù）恢複正常至今維持12個月。