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ATRA通過Notch-1/Jagged-1信號通路修複ITP間充（chōng）質幹細胞功能不全

2020-07-20 11:09:00

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ITP是一種自身免疫性疾病，其中樹（shù）突狀細胞（bāo）(DCs)在（zài）免疫耐（nài）受破壞中起著至關重（chóng）要的作（zuò）用。間充質幹細胞(MSCs)可以促進調節性樹突狀（zhuàng）細（xì）胞(regDCs)發育。ITP中與（yǔ）MSCs分化（huà）相關的DCs具有抑製CD3+T細胞增殖、抑製Th1分化、調節Tregs的能力。ITP骨髓間充質幹細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達減少。全反式維甲酸（ATRA）預處理可（kě）部分恢複（fù）ITP患者和（hé）正常人骨髓間（jiān）充質幹細胞誘導衍生regDCs的（de）能力，部分糾正MSCs損傷，與（yǔ）Notch-1/Jagged-1信號通路相關。因此ATRA是ITP的潛在治療（liáo）選擇。 

 

方（fāng）法 

32例新（xīn）診斷的ITP患者 VS 20名健（jiàn）康對照組。采集其間充質幹細胞，用不同劑（jì）量的ATRA（10-9-10-6m）預（yù）處理，確定ATRA的******濃度（dù），采（cǎi）集經ATRA處理的MSCs，與CD34+造血祖細胞共培養誘導（dǎo）DCs分化。 

 

結果

1.對照組MSCs可以顯著抑（yì）製（zhì）mDCs上（shàng）CD80/CD86的表（biǎo）達，而ITP-MSCs的抑製能力明顯（xiǎn）受損（圖1A）。與對照組（zǔ）MSC-DC相比，ITP-MSC-DC誘導CD4+CD25+FoxP3+ 生（shēng）成Tregs的比例明顯降（jiàng）低（圖1B）。ITP-MSCs中Jagged-1的mRNA水平顯著降低（圖1C）。Notch-1信（xìn）號通路在MSCs免（miǎn）疫（yì）調節中（zhōng）發（fā）揮了重要作用，Hes-1為Notch信號通路的靶基因，ITP-MSCs中Hes-1和NICD-1的蛋白表達顯著下降（圖1D、E）。

圖1.（A）CD80、CD86在mDCs、對照組MSCs-DCs和ITP-MSCs-DCs上的（de）表達（B）原代培養的CD4+CD25+FoxP3+T細胞的百（bǎi）分率（C）Jagged-1在ITP-MSCs中的表達（D)對照組MSCs和ITP-MSCs中Notch-1、2、3、4的表達（E)ITP-MSCs中NICD-1和Hes-1的表達

 

2.ATRA在10-9~10-7m的濃度（dù）梯度時可以顯著（zhe）促進ITP-MSC介（jiè）導的CD80對DCs表達的抑（yì）製作用，且呈劑量依賴性（圖2A）。ITP患者CD80/CD86的表達能力增強（qiáng），而ATRA可以抑製DCs上CD80/CD86的表達（圖2B），提高CD4+CD25+FoxP3+Treg的表達水平（píng）（圖2C）。

 

圖2.(A)用不同濃度10-9~10-6m的ATRA處理ITP-MSCs，分析CD80在DCs上的表達水平（B）CD80/CD86表達水平（píng）（C）CD4+CD25+FoxP3+Treg表達水平

 

3.ATRA可以（yǐ）增（zēng）加NICD-1表達（dá），顯著增加靶基因Hes-1的表達，上調mRNA和蛋白水平上Jagged-1的表達。

圖3.（E）MSCs中NICD-1蛋白表達水平（F）ATRA治（zhì）療後MSCs中Hes-1的表達水平（H）經（jīng）ATRA處理的MSCs中Jagged-1的表達水（shuǐ）平

 

結（jié）論

ATRA是維生素A的重要代謝產物，具有生物活性，對機體的免疫和耐受起著重要作用。ATRA被用於治（zhì）療急性早幼粒細胞白血病和自身免（miǎn）疫（yì）性疾病，如（rú）係（xì）統性紅斑狼瘡、類風濕（shī）關節（jiē）炎等。本研究通過糾正MSC缺陷（xiàn），提出了ATRA治療ITP的新機製。結果發現，MSCs誘導regDC的分化缺陷可能與ITP的發病機製有關。Notch-1/Jagged-1信號（hào）通路下（xià）調可能與ITP中MSCs的功能受損有關。ATRA預處理ITP-MSCs後（hòu），通過Notch-1/Jagged-1信號通路誘導regDCs分化的（de）免疫調節能力明顯增（zēng）強，進一步證實了ATRA是（shì）ITP治（zhì）療的新選擇。

 

 

 

參考文獻

Xiaohui Zhang, et.al,Impaired Function of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells From Immune Thrombocytopenia Patients in Inducing Regulatory Dendritic Cell Differentiation Through the Notch-1/Jagged-1 Signaling Pathway. 2017;26(22):1648-1661.

 

關鍵信息

1.該項研究指出以下哪個藥物具有調節Notch-1/Jagged-1信號通（tōng）路的作用（）

A 全反（fǎn）式維甲酸     B 地塞米鬆     C 長（zhǎng）春新堿（jiǎn）     D 柔紅黴素

 

2.該項研究采（cǎi）集的是哪一類ITP患者的骨髓標本（）

A. 持續性ITP       B.難治性ITP    C.慢性ITP     D.新（xīn）診斷ITP

 

3.該項研究提出ITP骨髓間充質幹細胞中Jagged-1、NICD-1和Hes-1的表達（   ）

A.增多          B.減少       C.不變       D.不（bú）清楚

 

答（dá）案（àn）

1.A   2.D   3.B