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全反式維（wéi）甲酸恢複免疫性血小板減少症巨噬細胞向M2的平衡

2020-07-20 11:07:00

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背景&目的：

免疫（yì）性血（xuè）小板減少症（ITP）是（shì）一種自身（shēn）免疫性疾病。ITP的發病機製與抗原提呈細胞的免疫耐受缺陷及抗原提呈（chéng）細胞（bāo）與（yǔ）T細胞的相互作用有關。巨噬細胞在不同的環境刺激下可分化為（wéi）促炎M1或抗炎M2表型（xíng），具有不同的（de）免疫功能。本研究旨在探（tàn）討大劑量地塞米鬆（HD-DXM）和全反式維甲酸（suān）（ATRA）對ITP患者的M1/M2失衡的修複作用。

 

方法：

本研究分三步進行：ITP患者的巨噬細胞極化，HD-DXM或ATRA的體外作用，以及HD-DXM或ATRA對巨噬細胞極化作用的體內研究。

納入31例（lì）初治ITP患者和31例（lì）糖皮質激素耐藥（yào）的ITP患者，以及25名健康對照（zhào）組。31例初（chū）治ITP患者連續4天每天服用HD-DXM 40 mg，31例激素（sù）治療抵抗的ITP患者每天服用兩次ATRA 10 mg+強的鬆15-30 mg（根據個體差異）。HD-DXM治療2周後（hòu）評估初始療效。ATRA聯（lián）合（hé）強的鬆治療12周後評（píng）估ATRA的作用。

 

結果（guǒ）：

1.與健康對照組相比，ITP患者誘導的M1和M2巨噬（shì）細胞均有刺激（jī）T細胞增殖的作用。HD-DXM或ATRA處理的M1和M2巨噬細胞均顯著抑製CD4+T細胞增殖，同（tóng）時也抑製CD8+T細胞的分（fèn）裂。

圖1.CD4+和CD8+T細胞增殖的分裂指數

 

2.HD-DXM和ATRA在M1和M2極化（huà）過（guò）程中調節細胞因子的（de）分泌，均降低了M1和M2巨噬細胞中IL-12p70和TNF-α的生成，增加了IL-10的生成。

 

圖（tú）2.細胞因子（zǐ）分（fèn）泌水平

 

3.HD-DXM或ATRA均能改善ITP患者M2巨噬細胞誘導Tr1細（xì）胞生成的能力。

 

圖3.Tr1細胞的擴增百分（fèn）數

 

4.ATRA治療12周後，應答（dá）患者M1和M2巨噬細（xì）胞CD86、CD80和CCR7的表達降低，CD209的表達升高（圖4A-F）。此外，ITP患者在ATRA治療12周後誘導的巨噬細（xì）胞成功抑製了CD4+T細胞的增殖（圖4G）。ATRA通過減少M1標記物的表（biǎo）達和增加M2標（biāo）記物的表達來糾正不平衡。

 

 

圖4.（A-F）ATRA治療前後CD86、CD80、CCR7、CD163、CD206和CD209的平均熒光強度（G）CD4+T細胞增殖分裂指數

 

5.采（cǎi）用ATRA聯合潑尼鬆（sōng）治療糖皮質激素耐藥的ITP患者（zhě）31例。20例（64.5%）患者總體應答，其中6例（19.4%）完全應答。中位隨訪（fǎng）時間為11.5個月（0.5-27個月），隨訪結束（shù），5例複（fù）發，15例仍處於緩解期。

 

結論：

巨噬細胞在適應性免疫和先天性免疫中都發（fā）揮了重要作（zuò）用。在（zài）不同的環（huán）境刺激下，巨噬細胞分化（huà）為典型激（jī）活的M1或（huò）交替激活的M2表型，具有多種功能。M1巨噬（shì）細胞具有促炎作（zuò）用，而M2巨噬細胞（bāo）具有免疫抑製（zhì）作用。M2巨噬細胞（bāo）的免（miǎn）疫抑製作用（yòng）是通過增加IL-10的產生，抑（yì）製IL-12和TNF-α的分泌，進而影響T細胞的分化和功能。該研究證實巨噬細胞可以直接（jiē）破壞ITP患者的血小板。ITP患（huàn）者巨噬細胞的吞噬能力高於健康（kāng）對照組。HD-DXM或ATRA治療可（kě）使巨噬細胞極化向優勢M2表型轉移，有利於免疫（yì）耐受。對於先前常規治療無效的患者，ATRA+強的鬆治療（liáo）反應良好。

綜上所述，ITP患者巨（jù）噬細胞的極（jí）化失衡，可以通過治療藥物如HD-DXM和ATRA進行糾正。本研究（jiū）揭（jiē）示了ITP發病的新機製（zhì），為ITP的治療提供了新的選擇。

 

 

參考文獻：

Q Feng，J Peng，etal.High-dose Dexamethasone or All-Trans-Retinoic Acid Restores the Balance of Macrophages Towards M2 in Immune Thrombocytopenia.J Thromb Haemost.2017 Sep;15(9):1845-1858.

 

 

關鍵信（xìn）息（xī）

1.該項（xiàng）研究（jiū）指出以下哪個藥物具有（yǒu）糾正巨噬（shì）細（xì）胞極化失衡的作用（）

A 全反（fǎn）式維甲酸     B 強的鬆     C 長（zhǎng）春新堿     D 柔紅黴素

 

2.該項研究使用以下哪個方案治療激素治療抵抗的ITP患者（）

A. ATRA+達那唑          B.ATRA+地塞米鬆    

C.ATRA+利妥昔單（dān）抗      D.ATRA+強（qiáng）的鬆

 

3.該項研究中治療激素治療抵抗的ITP患者的總（zǒng）體應答率為（   ）

A.64.5%          B.55%       C.46.5%       D.38%

 

答（dá）案

1.A   2.D   3.A