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全反式維甲酸恢複免疫性（xìng）血小（xiǎo）板減少症巨噬（shì）細胞向M2的平衡

2020-07-20 11:07:00

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背景&目的：

免疫性血小板（bǎn）減（jiǎn）少症（ITP）是一種自身免疫性疾病（bìng）。ITP的發病機製與抗原提呈細胞的免疫耐受（shòu）缺陷及抗原提呈細胞與T細胞的相互作用有關。巨（jù）噬細胞在不同的（de）環境刺激下可分（fèn）化（huà）為促炎M1或抗炎M2表型，具有不同的免疫功能。本研究旨在探討大劑量（liàng）地塞米鬆（HD-DXM）和（hé）全反式維甲酸（ATRA）對ITP患者的M1/M2失衡的修複作用（yòng）。

 

方法：

本研究分三步進行：ITP患者的巨噬細胞極化，HD-DXM或ATRA的體外作用，以及HD-DXM或ATRA對巨噬細胞極化作用的體內研究。

納入31例初治（zhì）ITP患者和31例糖皮質激素耐藥的（de）ITP患者，以及25名健康對照組。31例初治ITP患者連續4天（tiān）每（měi）天服用（yòng）HD-DXM 40 mg，31例激素治療抵抗的ITP患者每天服用兩次ATRA 10 mg+強（qiáng）的鬆15-30 mg（根據個體（tǐ）差異）。HD-DXM治療2周後評估初始療效。ATRA聯合強的鬆（sōng）治療12周（zhōu）後評估ATRA的作用。

 

結果（guǒ）：

1.與健康對照組相比，ITP患者（zhě）誘導的M1和M2巨噬（shì）細胞均有刺激T細胞增殖的作用。HD-DXM或ATRA處理的M1和M2巨噬細胞均顯（xiǎn）著抑製（zhì）CD4+T細（xì）胞增殖，同時也抑製CD8+T細（xì）胞的（de）分（fèn）裂。

圖1.CD4+和CD8+T細胞增殖的分裂指數

 

2.HD-DXM和ATRA在M1和M2極化過程（chéng）中調節細胞因子的（de）分泌，均降低了M1和M2巨（jù）噬細胞中IL-12p70和TNF-α的生成，增加了（le）IL-10的生成。

 

圖2.細胞因子分（fèn）泌水平

 

3.HD-DXM或ATRA均能改善ITP患者M2巨噬細胞誘導（dǎo）Tr1細胞生成的能力。

 

圖3.Tr1細胞的擴增百分數

 

4.ATRA治療12周後，應（yīng）答患者（zhě）M1和M2巨噬細胞CD86、CD80和CCR7的表（biǎo）達降低，CD209的表達升高（圖4A-F）。此外，ITP患者在ATRA治療12周後誘導（dǎo）的巨噬細胞成功抑製了CD4+T細胞的增殖（圖4G）。ATRA通過減少M1標記（jì）物的表達（dá）和增（zēng）加M2標記物的表達來（lái）糾（jiū）正不平衡。

 

 

圖4.（A-F）ATRA治（zhì）療（liáo）前後CD86、CD80、CCR7、CD163、CD206和（hé）CD209的平均熒光強度（G）CD4+T細（xì）胞增殖分裂指（zhǐ）數

 

5.采用（yòng）ATRA聯合潑尼鬆治療糖皮（pí）質激素耐（nài）藥的（de）ITP患者31例。20例（64.5%）患者總體應答，其（qí）中6例（19.4%）完全應答。中位隨訪時間為11.5個月（0.5-27個（gè）月），隨（suí）訪結束，5例複發，15例仍處於緩解（jiě）期。

 

結論：

巨噬細胞（bāo）在適應性免（miǎn）疫和先天性免疫中都發揮了重要作用。在不同的環境刺激下，巨噬細胞分化為典型激活（huó）的M1或交替（tì）激活的M2表型，具有（yǒu）多種功能。M1巨噬細胞具有促炎作用，而M2巨噬細胞具有免疫抑製作用。M2巨噬細胞的免（miǎn）疫抑製作用（yòng）是通過增（zēng）加IL-10的產生，抑製（zhì）IL-12和TNF-α的分泌，進而影（yǐng）響T細胞的分化和功能。該研究證實巨噬細胞可以直接破壞ITP患者的血小板。ITP患者巨（jù）噬細胞的吞噬能力高於健康對照組。HD-DXM或ATRA治療可使（shǐ）巨噬（shì）細胞極化向優勢（shì）M2表型轉移，有利於免疫耐受。對於先前常規治（zhì）療無效的患者，ATRA+強的鬆（sōng）治（zhì）療反應良好。

綜上所述，ITP患者巨噬細胞的極化失衡，可以通過治療藥物如HD-DXM和ATRA進行糾正。本研究揭示了ITP發病的新機製，為ITP的（de）治療（liáo）提供了新的選擇。

 

 

參考文獻（xiàn）：

Q Feng，J Peng，etal.High-dose Dexamethasone or All-Trans-Retinoic Acid Restores the Balance of Macrophages Towards M2 in Immune Thrombocytopenia.J Thromb Haemost.2017 Sep;15(9):1845-1858.

 

 

關鍵（jiàn）信息

1.該（gāi）項研究指出（chū）以下哪個藥（yào）物具有糾正巨噬細胞極化失衡的作用（）

A 全（quán）反式維甲（jiǎ）酸     B 強的（de）鬆     C 長春新堿     D 柔紅黴素

 

2.該項研究使用以下哪個方（fāng）案治療激素（sù）治療抵抗（kàng）的ITP患者（）

A. ATRA+達那（nà）唑          B.ATRA+地塞米鬆    

C.ATRA+利妥昔（xī）單抗      D.ATRA+強的鬆

 

3.該項研究（jiū）中治療激素治療抵抗的ITP患者（zhě）的總體（tǐ）應答率為（   ）

A.64.5%          B.55%       C.46.5%       D.38%

 

答案

1.A   2.D   3.A