近日，中科院生化與（yǔ）細胞研究所胡榮貴（guì）課題組在（zài）Cell Research雜誌上在線發表了題為“Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders”的研究成果，該（gāi）研究闡明了泛素連（lián）接酶UBE3A過度激活引起自閉（bì）症譜係障礙疾病發生的具體分子機製以及發現了潛在的治（zhì）療靶點。並且在小鼠自閉症模型中發現，口服安全劑量的維甲酸能夠顯著的緩解模型小鼠（shǔ）的一係列自閉症特征行為，這為針對某（mǒu）些自閉（bì）症亞型的臨床幹預（yù）提供了非常有希望的分子靶標。
自閉症譜係障礙（autism spectrum disorders ，ASDs），簡稱“自閉症”，又名“孤獨症”，其核心症狀表現為社會性交流和溝通的障礙，重複刻板行為，是一種嚴重的神（shén）經發育障礙性疾病。近年自閉症發病率呈急劇上（shàng）升（shēng）趨勢，發病率（lǜ）約（yuē）為1%；我國目前自閉症患者已超過1000萬，其中0-14歲的（de）患兒超過（guò）200萬。在自閉症病人中，染色體15q11-q13拷貝數擴增（CNV）的先證者占比1-3%；因而導致的泛（fàn）素連接酶UBE3A的過表達是自閉症發生（shēng）的重要因素之一。然而，盡管目前已知有多種泛素連接酶UBE3A的底物蛋（dàn）白被鑒定，並且其中有（yǒu）少數底物與ASD具有潛在的關聯，但是對於篩選新的與ASD發生有直接關聯性的（de）UBE3A底物（wù）蛋白仍然具有十分重要的意義。
在這項研究中，胡榮貴課題組研（yán）究人員在篩選鑒定泛素連接酶UBE3A底物蛋白的過程（chéng）中意外的發（fā）現了UBE3A通過泛素化ALDH1A2 蛋白（維生素A轉（zhuǎn）化成維甲酸（suān）過程中最重要的酶類）並抑製（zhì）其維甲酸合成的催化活性，提示了（le）維甲酸水平的降低可能參與了自閉症的發生。
隨後在小鼠自閉症模型中發現，口服安全劑量的維甲酸確實能夠顯著的緩解模型小鼠的一係（xì）列自閉症特征行為，這為（wéi）針（zhēn）對某些自閉（bì）症亞型的臨床（chuáng）幹預提供了非常有希望的分子靶標。
工作模型： 在自閉症疾病中（zhōng），泛（fàn）素連接酶UBE3A的過（guò）度激活引發底物ALDH1A家族蛋（dàn）白的過量泛素化，從（cóng）而負調控其維甲酸合成活性，幹擾RA的神經生物學（xué）功能。
同時作者（zhě）還發現ALDH1A的抑製劑（jì）（同時也是戒酒類藥物Disulfiram，雙硫侖）能夠在（zài）小鼠中引發自閉症的特征行（háng）為。這一發現提醒目前在臨床中被批準認為（wéi）能安全用（yòng）於（yú）妊娠期（qī）和哺乳期的藥物有可能（néng）會增加胎兒患自閉症的風（fēng）險。
據悉，該（gāi）研究是在胡榮貴研究員（yuán）的指（zhǐ）導下完成，由中科院上海生化細胞（bāo）所博士後徐星星，博士生李傳銀、高曉博等（děng）完成。本研究中的自閉症患者的臨床樣本和遺傳信息由中南大學夏昆（kūn）、郭輝教授提供。同時也（yě）得到（dào）上海生化細胞所林其（qí）誰院士、阮康成、高大明研究員，中科院神經所徐華泰、熊誌奇、仇子龍、餘翔研究員，上（shàng）海精（jīng）神衛（wèi）生中心崔東紅教授以及（jí）威斯康辛醫學院梅玲教授的大力支持。
原始出處：
Xu X, Li C1,, Gao X, et al.Excessive UBE3A dosage impairs retinoic acid signaling and synaptic plasticity in autism spectrum disorders.Cell Res. 2017 Oct 27. doi: 10.1038/cr.2017.132. [Epub ahead of print]
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