---

Cell Res:胡榮貴（guì）組發現自閉症發生的分子機製以及潛在的治（zhì）療靶點

2019-06-05 15:21:00

---

近日，中科（kē）院生化（huà）與細胞研究所胡榮貴課題組在Cell Research雜誌上（shàng）在（zài）線發表了題為“Excessive UBE3A Dosage Impairs Retinoic Acid Signaling and Synaptic Plasticity in Autism Spectrum Disorders”的（de）研究成果，該研究闡（chǎn）明（míng）了泛素（sù）連接酶UBE3A過度激（jī）活引起自閉症譜係障礙疾病發生的具體分子機製（zhì）以（yǐ）及發現了潛在的治療靶點。並且在小鼠自閉（bì）症模型中發現，口服安全劑（jì）量的維甲酸能夠顯著的緩解（jiě）模型小鼠的（de）一係列自閉症特征行為，這為針對某些自閉（bì）症亞型的臨床幹預（yù）提供了非常有希望的分子靶標。

 自閉症譜係障礙（autism spectrum disorders ，ASDs），簡稱“自（zì）閉症”，又名“孤獨症”，其核心（xīn）症狀表現為社會性交流和溝通的障礙（ài），重複刻（kè）板行為，是一種嚴重的神經發育（yù）障礙性疾病（bìng）。近年自閉（bì）症發病率呈急劇上升（shēng）趨勢，發病率（lǜ）約為1%；我國（guó）目前自閉症患者已超過1000萬，其中0-14歲的患兒超過200萬。在自閉症病人中，染色體15q11-q13拷貝數擴（kuò）增（CNV）的先證者占比1-3%；因而導致的（de）泛素連接酶（méi）UBE3A的過表達是自閉症發生（shēng）的重要（yào）因素之一。然（rán）而，盡管目前已（yǐ）知有多種泛素連接酶UBE3A的底物蛋白（bái）被鑒定，並且（qiě）其中有（yǒu）少數底物與ASD具有潛在（zài）的關聯，但是對於篩選（xuǎn）新（xīn）的與ASD發生有直接關聯（lián）性的（de）UBE3A底物蛋白仍然具有十分重要的意義。

 在這項研究中，胡榮貴（guì）課題（tí）組研究人員（yuán）在篩選鑒（jiàn）定泛素（sù）連接酶UBE3A底物（wù）蛋白的過程中意外的發現（xiàn）了UBE3A通過泛素（sù）化ALDH1A2 蛋（dàn）白（維生素A轉化（huà）成（chéng）維甲酸過程（chéng）中最重要的酶類）並抑製（zhì）其維甲酸合（hé）成的催化活性，提示了維甲酸水平的降低可（kě）能參（cān）與了自閉症的發生。

 隨後（hòu）在小鼠自閉症模型中發現，口服（fú）安全劑量的維甲酸確實能夠顯著的緩解模型小鼠的一係列自閉症特征行為，這為（wéi）針對某些自閉症亞型的臨床幹預提供了非常有希望的分子靶標。

 工（gōng）作模型（xíng）： 在（zài）自閉症疾病中，泛素連接酶UBE3A的過度激活引發底物ALDH1A家族蛋白的過量泛素化，從而（ér）負調控其維甲（jiǎ）酸合成活性，幹擾RA的神經生物學功（gōng）能。

 同時作（zuò）者還發現ALDH1A的抑製劑（同時也是戒酒類藥物Disulfiram，雙硫侖）能夠在小鼠中引（yǐn）發自閉（bì）症（zhèng）的特征行為。這一發現提醒目前在臨（lín）床中被批準認為（wéi）能安全用於（yú）妊（rèn）娠期和哺（bǔ）乳期的藥物有可（kě）能會增加胎兒患自閉症（zhèng）的風（fēng）險。

 據悉，該研究是在胡榮貴（guì）研究員的指導下完（wán）成，由中科院上海生化細胞所（suǒ）博士後徐星星（xīng），博（bó）士生李傳（chuán）銀、高曉（xiǎo）博等完成。本研究中的自閉症患（huàn）者的臨床樣本和遺傳信息由中南大學夏昆、郭輝教授（shòu）提供。同時也得到上海生化細胞所林其（qí）誰院士、阮康成、高大明研究（jiū）員，中科院神經所徐華泰、熊（xióng）誌奇、仇子龍、餘翔研究員，上海精神衛生中心崔東紅教授以及威斯康辛醫學院梅（méi）玲教授的大力支持。

 原始出處：

Xu X, Li C1,, Gao X, et al.Excessive UBE3A dosage impairs retinoic acid signaling and synaptic plasticity in autism spectrum disorders.Cell Res. 2017 Oct 27. doi: 10.1038/cr.2017.132. [Epub ahead of print]